Un estudio liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado una variante común de un gen implicado en la respuesta antiviral que puede aumentar el riesgo de desarrollar COVID-19 grave. El trabajo, publicado en la revista científica iScience, aporta nuevas claves para comprender una de las preguntas que dejó la pandemia: por qué una infección generalmente leve provocó cuadros críticos incluso en personas jóvenes y sin patologías previas.
La investigación señala a una variante del gen OAS1, relacionada con la capacidad de las células para detectar el material genético del SARS-CoV-2 y activar la defensa antiviral inicial. El análisis, basado en muestras genéticas de 342 pacientes de entre 18 y 65 años y complementado con experimentos en células humanas y modelos animales, confirma que esta vía no solo influye en la progresión de la infección, sino también en la intensidad de la respuesta inflamatoria del organismo.
Una primera línea de defensa menos eficaz
El gen OAS1 forma parte del sistema inmunitario innato. En condiciones normales, produce una proteína capaz de reconocer señales del virus y activar otra proteína -la RNasa L- que destruye su ARN, dificultando su replicación. Esta reacción no elimina por completo la infección, pero sí actúa como una barrera inicial que limita la expansión del virus.
El equipo ha identificado un polimorfismo -una variación heredable presente en más del 1% de la población- denominado rs10774671, que reduce la eficacia de esa respuesta temprana. Cuando una persona hereda dos copias de esta variante, su organismo produce una versión menos eficiente de la proteína OAS1, lo que incrementa la probabilidad de evolución hacia cuadros más severos.
El investigador Jordi Pérez-Tur resume el hallazgo: “Nuestro trabajo sugiere que esto se debe probablemente a que la proteína OAS1 codificada por este polimorfismo inhibe de forma menos eficiente la replicación del virus SARS-CoV-2”.
Los autores subrayan, no obstante, que el factor genético no actúa como una causa única ni determinante. La edad, el sexo o el origen étnico influyen también en el riesgo clínico, y portar la variante no implica necesariamente desarrollar enfermedad grave.
El papel de la inflamación
El estudio analizó además otros genes de la misma familia -OAS2 y OAS3- para evaluar su impacto en la respuesta antiviral. Para ello, combinó la secuenciación genética con experimentos en células humanas y ratones modificados genéticamente.
En estos modelos animales, la ausencia del gen OAS3 se asoció a una mayor producción de citoquinas inflamatorias tras la infección. La investigadora Marta L. De Diego explica que: “Los ratones deficientes en el gen OAS3 presentaban un aumento en los niveles de citoquinas implicadas en inducir respuestas inflamatorias después de la infección”.
Las citoquinas coordinan la defensa inmunitaria, pero su exceso puede provocar inflamación descontrolada. Los resultados sugieren que OAS3 actúa como regulador de esa respuesta, aunque sus variantes no parecen modificar de forma significativa el riesgo de COVID-19 grave.
Variabilidad clínica y herencia evolutiva
El trabajo confirma que el polimorfismo de OAS1 tiene mayor relevancia clínica que otras variantes ultrarraras previamente estudiadas. Como señala la investigadora Anna M. Planas: “Este polimorfismo influye en la gravedad de la COVID-19, mientras que otras variantes más raras […] parecen ser menos relevantes en la patología respiratoria”.
Según los autores, la variante está presente aproximadamente en una de cada cinco personas y tiene un origen evolutivo antiguo, asociado a la herencia genética neandertal. Un dato de interés científico que, sin embargo, no implica una vulnerabilidad inevitable, sino una modulación del riesgo en combinación con otros factores.
Una investigación colaborativa
El estudio ha sido coordinado por equipos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona, el Instituto de Biomedicina de Valencia y el Centro Nacional de Biotecnología, todos del CSIC, dentro de la Plataforma Temática Interdisciplinar PTI+ Salud Global.
Han participado más de medio centenar de especialistas de 32 instituciones, entre ellas hospitales y biobancos de Barcelona, Valencia y Alicante, así como el consorcio internacional COVID Human Genetic Effort.
La investigación ha sido financiada por el Fondo COVID-19 del CSIC, aportaciones privadas realizadas durante los momentos más críticos de la pandemia y fondos europeos NextGenerationEU.
España acumulaba 121.760 muertes confirmadas por COVID-19 hasta el 28 de junio de 2023, de acuerdo con el recuento oficial basado en casos diagnosticados y notificados por las autoridades sanitarias.